Las células senescentes, comúnmente conocidas como células zombis, son células que han entrado en un estado de senescencia. Este es un proceso en el cual las células dejan de dividirse en respuesta a ciertos estímulos como daño en el ADN, estrés oxidativo o el acortamiento de los telómeros, que son las estructuras protectoras en los extremos de los cromosomas.

A diferencia de las células que mueren por apoptosis (una forma de muerte celular programada), las células senescentes permanecen vivas y metabólicamente activas. Sin embargo, ya no contribuyen a la regeneración de los tejidos ni a las funciones normales del cuerpo. Además, estas células pueden liberar una serie de señales proinflamatorias, proteasas y factores de crecimiento, conocidos colectivamente como el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP, por sus siglas en inglés).

Causas de la senescencia celular

Las células pueden entrar en senescencia debido a varios factores:

Daño en el ADN: El daño en el ADN puede ser causado por radiación, productos químicos tóxicos, o errores en la replicación del ADN.

Estrés oxidativo: Los radicales libres y otras especies reactivas de oxígeno pueden dañar componentes celulares, lo que puede desencadenar la senescencia.

Acortamiento de telómeros: Cada vez que una célula se divide, los telómeros se acortan. Cuando se vuelven demasiado cortos, la célula entra en senescencia.

Oncogenes: La activación de ciertos genes que promueven el crecimiento celular descontrolado puede inducir senescencia como mecanismo de protección contra el cáncer.

Consecuencias de la acumulación de células senescentes

A medida que envejecemos, la capacidad de nuestro cuerpo para eliminar estas células senescentes disminuye, lo que lleva a su acumulación en diversos tejidos. Esta acumulación puede contribuir a una serie de problemas:

Inflamación crónica: Las células senescentes liberan moléculas proinflamatorias que pueden causar inflamación crónica, afectando la función de los tejidos circundantes.

Deterioro de la función tisular: La presencia de células senescentes puede alterar la estructura y función de los tejidos, contribuyendo al envejecimiento y a enfermedades relacionadas con la edad.

Promoción del cáncer: Aunque la senescencia celular es una defensa contra el cáncer, las células senescentes pueden, paradójicamente, crear un entorno que favorece el crecimiento de tumores al liberar factores de crecimiento.

Estrategias para manejar las células senescentes

La investigación sobre cómo manejar las células senescentes está en pleno auge, con varias estrategias en desarrollo:

Senolíticos: Estos son fármacos diseñados para eliminar específicamente las células senescentes.

Modulación del SASP: Otro enfoque es modificar el SASP para reducir los efectos perjudiciales de las células senescentes sin eliminarlas.

Terapias génicas: Investigaciones en el ámbito de la edición genética buscan maneras de revertir la senescencia celular.

Mecanismos de Formación de Células Zombis

Las células zombis, o células senescentes, se forman a través de una serie de procesos biológicos complejos. Estos mecanismos aseguran que las células dañadas o estresadas dejen de dividirse, evitando así la proliferación de posibles daños genéticos. A continuación, se describen los principales procesos biológicos involucrados en la senescencia celular.

Daño en el ADN

El daño en el ADN es una de las causas más comunes de la senescencia celular. Este daño puede ser provocado por:

Radiación ionizante: La exposición a radiaciones, como los rayos X o los rayos gamma, puede causar rupturas en las hebras del ADN.

Agentes químicos: Sustancias tóxicas y carcinógenos pueden inducir mutaciones o daños estructurales en el ADN.

Errores en la replicación del ADN: Durante la división celular, pueden ocurrir errores que resulten en daños acumulativos en el ADN.

Cuando se detecta daño en el ADN, las células activan respuestas de reparación mediante vías como la respuesta de daño al ADN (DDR, por sus siglas en inglés). Si el daño es irreparable, estas vías pueden inducir senescencia para prevenir la propagación del daño.

Estrés oxidativo

El estrés oxidativo ocurre cuando hay un desequilibrio entre la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la capacidad de las células para detoxificarlas. Los ROS pueden dañar:

ADN: Provocando mutaciones y alteraciones estructurales.

Proteínas: Afectando su función y estabilidad.

Lípidos: Desestabilizando las membranas celulares.

El daño oxidativo persistente puede activar vías de señalización que inducen la senescencia celular como medida protectora.

Acortamiento de telómeros

Los telómeros son estructuras protectoras en los extremos de los cromosomas que se acortan con cada división celular. Cuando los telómeros se vuelven demasiado cortos, la célula interpreta esto como daño en el ADN, activando las mismas respuestas de reparación y senescencia. Este mecanismo actúa como un «reloj» que limita el número de divisiones celulares, conocido como el límite de Hayflick.

Activación de oncogenes

Los oncogenes son genes que, cuando se mutan o se expresan en niveles elevados, pueden promover el crecimiento descontrolado de las células y el desarrollo de cáncer. Sin embargo, la activación de ciertos oncogenes puede inducir un estado de senescencia celular llamado senescencia inducida por oncogenes (OIS, por sus siglas en inglés). Este es un mecanismo de defensa que previene la transformación maligna de las células:

Vías de señalización: La activación de oncogenes como Ras puede desencadenar respuestas que inducen senescencia a través de vías dependientes de p53 y p16^INK4a.

Disfunción mitocondrial

Las mitocondrias son las centrales energéticas de las células y su disfunción puede contribuir a la senescencia celular. La producción de energía deficiente y el aumento en la producción de ROS mitocondriales pueden activar vías de senescencia:

Vías AMPK y mTOR: La disfunción mitocondrial puede influir en estas vías, promoviendo un estado de senescencia celular.

Respuesta de las Células Senescentes

Una vez que una célula entra en senescencia, adopta un fenotipo característico:

Arresto del ciclo celular: Las células senescentes dejan de dividirse, deteniéndose generalmente en las fases G1 o G2/M del ciclo celular.

Fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP): Las células senescentes secretan una variedad de factores proinflamatorios, proteasas y factores de crecimiento. Este fenotipo tiene efectos tanto locales como sistémicos, contribuyendo a la inflamación crónica y al remodelado tisular.

Cambios morfológicos y funcionales: Las células senescentes suelen aumentar de tamaño, presentan alteraciones en la estructura nuclear y acumulan marcadores específicos como la β-galactosidasa senescente.

Características de las Células Zombis

Las células senescentes, también conocidas como células zombis, poseen una serie de propiedades y comportamientos distintivos que las diferencian de las células normales y de las células en apoptosis. Estas características incluyen cambios en su ciclo celular, morfología, perfil secretor y funciones metabólicas. A continuación, se detallan las propiedades y comportamientos típicos de las células senescentes.

Arresto del Ciclo Celular

Una de las características más definitorias de las células senescentes es su incapacidad para dividirse. Este arresto del ciclo celular es generalmente irreversible y se produce principalmente en las fases G1 o G2/M del ciclo celular. Este proceso es regulado por varios mecanismos:

Vía p53/p21: La activación de la proteína p53, en respuesta a daño en el ADN, lleva a la transcripción del inhibidor del ciclo celular p21, que bloquea la progresión del ciclo celular.

Vía p16^INK4a/Rb: La acumulación de p16^INK4a inhibe las quinasas dependientes de ciclina (CDK4 y CDK6), lo que a su vez mantiene la proteína del retinoblastoma (Rb) en un estado activo, previniendo la progresión del ciclo celular.

Fenotipo Secretor Asociado a la Senescencia (SASP)

Las células senescentes secretan una variedad de moléculas bioactivas, colectivamente conocidas como el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). El SASP incluye:

Citocinas proinflamatorias: Como IL-6, IL-8 y TNF-α, que pueden inducir inflamación crónica.

Quimiocinas: Que atraen células inmunes al sitio de la senescencia.

Factores de crecimiento: Como VEGF y HGF, que pueden influir en el comportamiento de las células circundantes.

Proteasas: Como MMPs, que remodelan la matriz extracelular.

El SASP puede tener efectos tanto beneficiosos como perjudiciales. Inicialmente, puede contribuir a la reparación tisular y la eliminación de células dañadas, pero su persistencia puede promover inflamación crónica y enfermedades relacionadas con la edad.

Cambios Morfológicos

Las células senescentes presentan cambios notables en su morfología:

Aumento del tamaño celular: Las células senescentes suelen ser más grandes que las células normales.

Cambios en la estructura nuclear: Incluyen la presencia de cuerpos de heterocromatina senescente (SAHF) y cambios en la organización del ADN.

Acumulación de lisosomas: Las células senescentes a menudo tienen un mayor número de lisosomas, que pueden ser visualizados mediante la actividad de la β-galactosidasa senescente (SA-β-gal).

Alteraciones en la Función Mitocondrial

Las mitocondrias en las células senescentes a menudo muestran disfunciones, incluyendo:

Aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS): La disfunción mitocondrial conduce a un aumento en la producción de ROS, lo que puede causar daño adicional a la célula.

Cambios en la bioenergética: Las células senescentes pueden exhibir alteraciones en la producción de ATP y un metabolismo alterado.

Resistencia a la Apoptosis

A pesar de estar en un estado de daño o disfunción, las células senescentes son notablemente resistentes a la apoptosis (muerte celular programada). Este comportamiento se debe a la activación de vías de supervivencia celular, que incluyen:

Vía NF-κB: Esta vía promueve la transcripción de genes que inhiben la apoptosis.

Proteínas antiapoptóticas: Como Bcl-2 y Bcl-xL, que se expresan en niveles elevados en células senescentes.

Comunicación Intercelular

Las células senescentes pueden influir en el comportamiento de las células vecinas a través de la secreción de SASP y mediante la comunicación paracrina. Pueden inducir senescencia en células cercanas (senescencia propagada) y alterar el microambiente tisular, afectando la función del tejido y promoviendo la inflamación.

Rol de las Células Zombis en el Envejecimiento

Las células senescentes, comúnmente conocidas como células zombis, juegan un papel crucial en el proceso de envejecimiento. Su acumulación y los efectos que tienen en el entorno celular contribuyen significativamente al deterioro de los tejidos y la aparición de enfermedades asociadas con la edad. A continuación, se describen los mecanismos mediante los cuales las células zombis contribuyen al envejecimiento del cuerpo humano.

Acumulación de Células Senescentes

Con el tiempo, el cuerpo pierde eficacia en la eliminación de células senescentes. Este proceso se ve facilitado por una disminución en la función del sistema inmunitario y otros mecanismos de eliminación celular. A medida que estas células se acumulan en diversos tejidos, sus efectos negativos se amplifican:

Interrupción de la homeostasis tisular: La presencia de células senescentes puede alterar el equilibrio normal de los tejidos, afectando su estructura y función.

Deterioro de la regeneración tisular: Las células senescentes no se dividen ni contribuyen a la reparación de los tejidos, lo que compromete la capacidad de los tejidos para regenerarse y recuperarse de daños.

Inflamación Crónica

Una de las contribuciones más significativas de las células senescentes al envejecimiento es la inflamación crónica, también conocida como «inflammaging». Las células senescentes secretan una serie de moléculas proinflamatorias como parte del SASP (fenotipo secretor asociado a la senescencia):

Citocinas y quimiocinas: Estas moléculas reclutan células inmunitarias y promueven una respuesta inflamatoria sostenida.

Factores de crecimiento: Pueden causar desregulación en la proliferación y diferenciación celular en los tejidos circundantes.

Proteasas: Degradan componentes de la matriz extracelular, afectando la integridad estructural de los tejidos.

La inflamación crónica debida al SASP puede dañar tejidos y órganos, contribuyendo a enfermedades crónicas como la aterosclerosis, la diabetes tipo 2, la osteoartritis y la fibrosis.

Alteración del Microambiente Tisular

Las células senescentes pueden alterar significativamente el microambiente de los tejidos en los que se encuentran:

Remodelación tisular: Las proteasas secretadas por las células senescentes pueden degradar la matriz extracelular, afectando la estructura y función del tejido.

Inducción de senescencia en células vecinas: A través de señales paracrinas, las células senescentes pueden inducir senescencia en células cercanas, amplificando los efectos negativos en el tejido.

Promoción de Enfermedades Relacionadas con la Edad

Las células senescentes están implicadas en la patogénesis de diversas enfermedades asociadas con el envejecimiento. Por ejemplo:

Enfermedades cardiovasculares: La senescencia en las células endoteliales y de músculo liso contribuye a la formación de placas ateroscleróticas y disfunción vascular.

Osteoartritis: La acumulación de células senescentes en el cartílago articular y el tejido sinovial contribuye a la inflamación y la degradación del cartílago.

Fibrosis: En órganos como el hígado y los pulmones, la senescencia de las células estromales puede promover la acumulación de tejido fibroso y la pérdida de función orgánica.

Resistencia a la Apoptosis y Persistencia

Las células senescentes son notablemente resistentes a la apoptosis, lo que les permite persistir en los tejidos durante largos períodos:

Proteínas antiapoptóticas: Las células senescentes expresan altos niveles de proteínas que inhiben la apoptosis, como Bcl-2 y Bcl-xL.

Vías de señalización de supervivencia: La activación de vías como NF-κB contribuye a la supervivencia de las células senescentes.

Esta persistencia no solo permite que las células senescentes sigan afectando el microambiente tisular, sino que también dificulta la eliminación de estas células por el sistema inmunitario.